آیا اوتیسم در دوران بارداری شروع می شود؟

یک گروه تحقیقاتی بین‌المللی به رهبری پروفسور تورو تاکومی (دانشمند ارشد مرکز تحقیقات داینامیک بیوسیستم RIKEN) و محقق چیا ون لین در دانشکده پزشکی دانشگاه کوبه نشان دادند که اوتیسم ایدیوپاتیک به دلیل ناهنجاری‌های اپی ژنتیکی در سلول های خونساز در طول رشد جنین که منجر به اختلال در سیستم ایمنی در مغز و روده می شود، ایجاد می‌شود. نتایج این مطالعه نشان داد که در اوتیسم، ناهنجاری های ایمنی وجود دارد که در مغز و روده قابل مشاهده است. امید است که طبقه بندی بیشتر پاتوفیزیولوژی اوتیسم منجر به ایجاد راهبردهای درمانی جدید برای اوتیسم و سایر اختلالات رشد عصبی شود.

نتایج این تحقیق در ژورنال روانپزشکی مولکولی در روز دوشنبه، ۲ می ۲۰۲۲ منتشر شد.

نکات اصلی

-در موش‌های BTBR، یک مدل حیوانی اوتیسم، ما HDAC1 را به‌عنوان علت ناهنجاری‌های ایمنی از طریق تجزیه و تحلیل تک‌سلولی RNA-seq سلول‌های خونی AGM شناسایی کردیم.

-تجزیه و تحلیل RNA-seq تک سلولی سلول‌های خون‌ساز کیسه زرده همچنین HDAC1 را به عنوان علت ناهنجاری‌های رشدی میکروگلیا شناسایی کرد.

-تنظیم فعالیت HDAC در مرحله جنینی باعث بهبود التهاب در مغز و اختلالات ایمنی در موش‌های BTBR شد.

-ما دریافتیم که تغییرات در محیط روده، به ویژه در سیستم ایمنی، منجر به ناهنجاری‌هایی در میکروبیوتای روده موش‌های BTBR می‌شود.

پیشینه تحقیق

اوتیسم (اختلال طیف اوتیسم) یک اختلال عصبی رشدی است که با وجود افزایش سریع تعداد بیماران، تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. ناهنجاری های ایمنی که امروزه علت بسیاری از بیماری ها به حساب می آیند نیز نقش مهمی در ایجاد اوتیسم دارند. التهاب مغز و اختلالات سیستم ایمنی محیطی اغلب در بیماران اوتیستیک مشاهده می شود. علاوه بر این ناهنجاری‌های ایمنی با ناهنجاری‌هایی در میکروبیوتای روده همراه است که همچنین تصور می‌شود در پاتوژنز بیماری از طریق محور مغز-روده نقش دارد. با این حال مکانیسم‌های اساسی پشت این ناهنجاری‌های ایمنی هنوز مشخص نشده است.

با توجه به مراحل حیاتی رشد و دخالت گسترده سیستم ایمنی در ایجاد اوتیسم، تیم تحقیقاتی این فرضیه را مطرح کردند که یک علت مشترک زیربنای اختلالات ایمنی گسترده است و از انواع مختلف سلول‌های پیش ساز منشأ می‌گیرد. تجزیه و تحلیل بر روی سلول‌های خونساز که سلول‌های ایمنی از آنها مشتق می‌شوند و همچنین روی کیسه زرده (YS) و آئورت-گناد-مزونفروس (AGM) متمرکز بود که در خون‌سازی در مرحله جنینی نقش دارند. این نتایج به دنبال یک جد مشترک التهاب در مغز و ناهنجاری در سیستم ایمنی محیطی هستند. در این مطالعه موش‌های BTBR به عنوان یک مدل ایدیوپاتیک برای اوتیسم مورد استفاده قرار گرفتند.

یافته های پژوهش

توالی یابی RNA تک سلولی (sc-RNA seq) موش های BTBR منشاء ناهنجاری های ایمنی را به مراحل جنینی کیسه زرده (YS) و آئورت-گناد-مزونفروس (AGM) ردیابی کرد و مکان ماکروفاژها (میکروگلیا) و محیطی را شناسایی کرد. سلول های ایمنی متمایز می شوند. خونسازی قطعی در تجزیه و تحلیل سطح تک سلولی YS و AGM با موفقیت مکانیسم‌های پاتولوژیک را در سطح مولکولی در سلول‌های پیش ساز نادر در مراحل اولیه رشد شناسایی کرد. یعنی ما یک مکانیسم مشترک تنظیم رونویسی را از طریق HDAC1، یک هیستون دی استیلاز را در زمینه این آسیب‌شناسی پیدا کردیم.

ما همچنین نشان داده‌ایم که دستکاری مکانیسم‌های اپی ژنتیکی در طول مراحل رشد خاص می‌تواند ناهنجاری‌های ایمنی را در مغز و بافت‌های محیطی بازگرداند. یعنی ما هیستون دی استیلاز HDAC1 را به عنوان یک مکانیسم رایج شناسایی کردیم. تجویز مهارکننده‌های این هیستون (سدیم بوتیرات یا رومیدپسین) در طول مرحله جنینی در موش‌های BTBR، سیتوکین‌های التهابی بالا و فعال‌سازی میکروگلیال را سرکوب کرد.

ما همچنین نشان دادیم که ایمنی نامنظم می‌تواند دیسبیوز روده پروفایل‌های خاص را در موش‌های مدل اوتیستیک تعیین کند که نشانگرهای زیستی بالقوه Treg و dysbiosis روده را وسیله‌ای برای طبقه‌بندی زیرگروه ASD تنظیم‌نشده ایمنی می‌کند. با توجه به مطالب فوق واضح است که ناهنجاری‌های مغز و اندام‌های محیطی (مانند روده) که در اوتیسم مشاهده می‌شود، ناشی از ناهنجاری‌های اپی ژنتیکی در دودمان سلول‌های بنیادی خونساز، جد سلول‌های ایمنی است.

دیدگاه تحقیق

یافته‌های ما نه تنها قطعه گمشده را برای حل معمای طولانی‌مدت اختلال سیستم ایمنی در اوتیسم فراهم می‌کند، بلکه به نقش اختلال اپی ژنتیکی به عنوان یک علت رایج در بین مدل‌های مختلف اوتیسم عوامل خطر محیطی اشاره می‌کند. علاوه بر این برای توسعه پزشکی دقیق برای اوتیسم در آینده، زیرگروه اوتیسم با توجه به مکانیسم پاتوژنز اولین گام کلیدی برای حل ناهمگونی اوتیسم و باز کردن مسیر جدیدی برای درمان اوتیسم است.

واژه نامه

۱. اوتیسم ایدیوپاتیک: اوتیسم یک اختلال چند عاملی در نظر گرفته می شود که می تواند توسط عوامل ژنتیکی و محیطی ایجاد شود. این قابل درک است که عوامل ژنتیکی مانند ناهنجاری های ژنتیکی و ژنومی می توانند باعث اوتیسم شوند با این حال هنوز موارد زیادی از اوتیسم وجود دارد که علت آن ناشناخته است. اوتیسمی که نمی توان علت آن را مشخص کرد (از جمله عوامل محیطی) اوتیسم ایدیوپاتیک نامیده می شود.

۲. اپی ژنتیک: مطالعه الگوهای وراثتی که بر نحوه عملکرد ژن‌ها تأثیر می‌گذارند، اما شامل تغییراتی در توالی DNA نمی‌شوند. حتی اگر اطلاعات موجود در ژنوم ثابت بماند، مکانیسم‌های بیولوژیکی مانند متیلاسیون DNA و اصلاح شیمیایی پروتئین‌های هیستون می‌توانند بیان ژنتیکی را تغییر دهند.

۳. اختلال رشد عصبی: قبلاً اختلالات رشد نامیده می شد، این اختلالی است که در رابطه با یک مشکل عملکردی در مغز رخ می دهد.

۴. موش BTBR: یک نوع موش همزاد از تجزیه و تحلیل رفتار سیستمیک این خط موش، گزارش شده است که رفتار موش BTBR نزدیکترین رفتار به اوتیسم است. بنابراین، به عنوان مدل موش اوتیسم ایدیوپاتیک شناخته می شود.

۵. HDAC1: هیستون داستیلاز ۱ بیان ژن را با اصلاح پروتئین های هیستون تنظیم می کند.

۶. RNA تک سلولی: روشی برای بررسی جامع جنبه‌های کمی و کیفی همه mRNA‌های موجود در سلول‌های منفرد با استفاده از یک توالی‌سنج نسل بعدی می باشد. با ترکیب این روش با روش های تجزیه و تحلیل آماری مانند کاهش ابعاد می توان سلول ها را بر اساس بیان ژنتیکی آنها طبقه بندی کرد و وضعیت سلولی را تخمین زد. علاوه بر این انجام تجزیه و تحلیل ترتیب شبه زمانی بر اساس تغییرات در نمایه بیان ژن، به تصویر کشیدن الیاف در حالت سلولی که همراه با رشد است را اجازه می دهد.

۷. AGM: ناحیه آئورت-گناد-مزونفروس (AGM) یک محل خون ساز در جنین است (یعنی جایی که اجزای سلولی خون جنین در آن تشکیل می شود).

۸. کیسه زرده: در دوران بارداری کیسه، غشایی است که زرده تخم مرغ را احاطه کرده است، همچنین یک محل خونساز است (خون سازی اولیه).

۹. میکروگلیا: نوعی سلول گلیال در سیستم عصبی مرکزی که مسئول سیستم ایمنی مرکزی است. میکروگلیا ماکروفاژهای ساکن سیستم عصبی مرکزی نیز نامیده می شوند. بر خلاف سایر سلول های گلیال (مانند آستروسیت ها و الیگودندروسیت ها)، میکروگلیا از سلول های پیش ساز مشتق شده از کیسه زرده منشا می گیرد.

۱۰. میکروبیوتای روده: خوشه های باکتری در روده که فلور روده نیز نامیده می شود. پیشرفت‌های تحقیقاتی اخیر با استفاده از یک توالی‌سنج نسل بعدی برای تجزیه و تحلیل متاژنوم باکتری‌های روده، ارتباطی با اختلالات مختلف از جمله اوتیسم را نشان داده است.

۱۱. محور مغز و روده: رابطه بین مغز و روده که ارتباط مغز و روده نیز نامیده می شود. ارتباط دو طرفه بین مغز و روده از طریق رسانه هایی مانند سیستم عصبی خودمختار و عوامل هومورال (مانند هورمون ها و سیتوکین ها) رخ می دهد. اخیراً این سیستم ارتباطی دو طرفه بین میکروبیوم روده (میکروبیوتا) و مغز بسیار مورد توجه قرار گرفته است.

۱۲. خون‌سازی نهایی: در طول دوره جنینی، خون‌سازی در کیسه زرده با خون‌سازی اولیه آغاز می‌شود و سپس خون‌سازی ثانویه در ناحیه AGM رخ می‌دهد. خون سازی بعدی در طول دوره جنینی در کبد و در نهایت در مغز استخوان رخ می دهد. خون سازی در طول زندگی فرد با مغز استخوان به عنوان محل اصلی این فرآیند ادامه می یابد.

۱۳. سیتوکین التهابی: یک مولکول سیگنالی که توسط سلول های ایمنی ترشح می شود و باعث التهاب می شود.

Reference: “A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model” by Chia-Wen Lin, Dian E. Septyaningtrias, Hsu-Wen Chao, Mikiko Konda, Koji Atarashi, Kozue Takeshita, Kota Tamada, Jun Nomura, Yohei Sasagawa, Kaori Tanaka, Itoshi Nikaido, Kenya Honda, Thomas J. McHugh and Toru Takumi, 2 May 2022, Molecular Psychiatry.

مقاله های مرتبط

سندروم آسپرگر

اوتیسم با عملکرد بالا

اوتیسم شدید چیست؟

اختلال خواب در اوتیسم

آمار و ارقام اوتیسم

مربی اوتیسم در منزل

دلایل اوتیسم چیست؟

بهترین راه درمان اوتیسم

رفتار خودآزاری در اوتیسم

علائم تشخیص اوتیسم چه هستند؟

انواع رفتارهای تکراری در اوتیسم